La rinosinusitis (RS) és una condició molt comuna al món. Comporta un pes significatiu a la societat en termes de consum de salut i disminució de la productivitat. La RS crònica (RSC) és un problema de salut significatiu que afecta el 5-12% de la població.

Definició clínica RSC en adults.

Correspon a una inflamació nasal i dels sins paranasals de més de 12 setmanes caracteritzada per 2 o més símptomes. Dels quals un ha de ser bloqueig nasal/obstrucció/congestió i/o descàrrega nasal (anterior o posterior). I un altre ha de correspondre a sensació de pressió/dolor facial i/o reducció/pèrdua de l’olfacte.
A això cal afegir:
Signes endoscòpics.

• Pòlips nasals.
• Descàrrega mucopurulenta en meat mitjà.
• Edema / obstrucció mucosa.

Alteracions en una tomografia computada (TC).

• Canvis en mucosa en relació amb COM o dins dels pits.

Definició de RSC de difícil tractament

Es defineix en pacient que tenen símptomes persistents malgrat tractament apropiat (medicació i cirurgia recomanada). Els pacients que no aconsegueixen control malgrat una cirurgia adequada, corticosteroides intranasals i fins a 2 cursos curts de corticoides orals (o antibiòtic) a l’últim any, són considerats com una RSC de difícil tractament.

Classificació RSC

La RSC ha estat classificada tradicionalment entre: 1) RSC amb pòlips nasals (RSCcPN) Bilateral, endoscòpicament pòlips en meat mitjà; 2) RSC sense pòlips nasals (RSCsPN), sense pòlips visibles al meat mitjà. Aquesta definició accepta que hi ha un espectre de la malaltia que inclou canvis polipoides en els pits i meat mitjà. Exclou aquests casos on hi ha pòlips a la cavitat nasal per evitar superposició de diagnòstics. A més ha estat progressivament clar que la RSC és una malaltia complexa, amb múltiples variants que té diferents fisiopatologies.

Fenotip: un organisme distingible d’un altre per característiques clíniques (Ex. Símptomes intolerància a AINEs, Endoscòpia, TC).

Endotip: Característiques dins d’un mateix individu (ex. Elevació d’IgE, IL-5, eosinofília, periostina, o elements basats en anatomia patològica) .

Els fenotips (malaltia observable) no proveeixen prou informació sobre els processos cel·lulars i moleculars de la fisiopatologia. El que és summament important a causa de l’associació amb comorbiditats com l’asma, també com la resposta específica a diferents tipus de tractaments, com els corticoides, cirurgia o agents biològics.

Millor identificació d’endotips pot permetre individualització de la teràpia per tractar els processos fisiopatològics de cada pacient, amb potencialment tractament més efectius i millors resultats.

Altres consensos de terminologia

Per parlar de màxima teràpia mèdica prèvia a la cirurgia, es prefereix el terme “teràpia mèdica apropiada”

Ús d’antibiòtics: curta durada és < 4 setmanes. Major a 4 setmanes hauria de ser considerat com a llarga durada. Ja que l’objectiu de l’ús prolongat d’antibiòtics advoca la immunomodulació En relació amb la cirurgia, hauria de complir els criteris següents: 1) Crear una cavitat nasal que incorpori els ostiums naturals; 2) Permeti adequada ventilació dels pits; 3) Facilita l’escombrada mucociliar; 4) Faciliteu la instil·lació de teràpies tòpiques.

Cirurgia endoscòpica nasosinusal (CENS) completa (Full ESS): Obertura completa dels pits, inclou etmoidectomia anteroposterior, antrostomia maxil·lar (relativament gran), esfenoidotomia i obertura frontal (ex. Draf IIa).

CENS estesa: En el mateix context que la completa, a més ha d’incloure extensió més enllà dels confins dels pits (ex. Base de crani, òrbita, fossa pterigopalatina o infratemporal)

CENS radical: També inclou eliminació significativa de mucosa inflamada/disfuncional (reset mucós).

Control de la malaltia

L’objectiu principal del tractament d’una malaltia crònica és assolir i mantenir el control clínic. Es pot definir com l’estat en què el pacient no té símptomes, o els símptomes no tenen impacte en la qualitat de vida. S’ha validat i recomana l’ús de l’escala d’EVA per a tots els símptomes. No afectat (EVA ≤ 5) o present/ afectat (>5).

Càrrega social de la RSC

Impacte en la qualitat de vida (QoL):

La RSC s’associa amb una important afectació de la qualitat de vida validada en l’ús de qüestionaris, actualment el més específic és el SNOT-22 (Sino-nasal outcome test 22). Gliklich i Metson van ser els primers a demostrar que la RSC té més impacte social que l’angina pectoris o la insuficiència cardíaca. I es comparava amb altres com l’asma.

Com hem dit, els símptomes cardinals són l’obstrucció nasal o la congestió amb descàrrega nasal (anterior o posterior), associat a alteració de l’olfacte i/o pressió facial. L’obstrucció nasal i l’alteració de l’olfacte s’associen a la RSCcPN, mentre que a la RSCsPN, novament el predominant és l’obstrucció nasal, mostrant la mateixa proporció de predominància d’alteració de l’olfacte i la pressió facial.

La severitat dels símptomes depenen de la població de l’estudi. La mitjana de l’SNOT-22 en pacients esperant cirurgia és 42.0, mentre que a la població general és de 9.3.

Cost de la RSC

La sanitat està actualment gastant significativament més a l’RS que en altres malalties com l’úlcera pèptica o l’asma agut. Als EUA el cost mitjà és de 2609 USD per pacient per any. A Europa s’ha reportat que és de 2500-3000 euros per pacient per any. Tot i que el cost de la cirurgia és car, però sol reduir el cost directe d’almenys els 2 anys postoperatoris següents.

Els costos indirectes de la RSC són molt més grans que els indirectes. El 85% dels pacients amb RS estan en edat activa (18-65), l’absentisme laboral i la disminució de la productivitat fa que la RSC sigui una de les top10 condicions mèdiques més costoses als Estats Units. El cost estimat de costos indirectes és estimat a més de 20 bilions USD a USA a l’any.

Epidemiologia i factors predisponents

Prevalença segons criteris símptomes-depenent és del 5.5% al 28% a la població general. Aquesta prevalença combinada amb endoscòpia o TC baixa al 3-6%. És més freqüent en fumadors que no fumadors, 25% de pacients amb RSC tenen associació amb asma (en comparació del 5% de la població general). Hi ha també una associació amb hipersensibilitat a AINEs, hipogammaglobulinemia, malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC) i malaltia per reflux gastroesofàgic (ERGE). La prevalença d’al·lèrgia varia segons el fenotip.

Genètica

El coneixement actual promet la identificació de nous mecanismes per desenvolupar marcadors que aconsegueixi predir resposta òptima de diferents fenotips a les teràpies disponibles.

De moment la genètica no aconsegueix predir resultats. És possible que en un futur proper s’aconsegueixi entendre els canvis moleculars i així aconseguir una medicina més precisa.

L’emergent rellevància clínica de la fisiopatologia de RSC

Històricament la investigació en l’etiologia i la patologia de la RSC ha estat irrellevant per als clínics.

Es dividia vagament en la presència o absència de pòlips nasals, a termes generals es van usar corticoides a RSCcPN i antibiòtics a RSCsPN.

• Raonament consistia que RSCsPN era una infecció cronificada d’una RSAB mal tractada.
• I que RSCcPN tenia certa relació amb al·lèrgia local o sistèmica.
• La cirurgia era l’única opció per a errors terapèutics.
• Ha estat clar almenys pels darrers 20 anys, que aquesta avaluació és simplista en el millor dels casos.

Actualment a RSC

Etiologia multifactorial. Resultat d’interacció disfuncional entre diversos factors ambientals i el sistema immune del pacient.

Recerca darrers 20 anys (ordre cronològic).
Fongs → plantejat com a principal factor en RSC recalcitrant.
Biofilms → principalment de Staphylococcus aureus.
Disbiosi microbial (disbacteriosi) → flora general anormal o inflamació es produeix en zones anatòmiques vulnerables.
Teràpies dirigides a aquestes dianes… han resultat ineficaces.
Es proposa un canvi de paradigma: Canviar l’atenció a corregir la disfunció immune individual de cada pacient amb RSC. Comencem amb el concepte que el nas i els pits estan allunyats de ser cavitats estèrils i tenen una complexa colonització que comença al naixement, colonització rica tant de virus, com bacteris i fongs.
Els Individus sans tenen una mucosa que actua com a barrera que promou la tolerància i la simbiosi, prevenint o limitant la inflamació. Als Individus amb RSC, la barrera és penetrada, resultant en inflamació crònica, remodelació de teixit i símptomes clínics.

La genètica de moment sembla molt complexa, aquí apareixen dianes teòriques, però que actualment no han demostrat tenir un impacte clínic real. Tot i això la investigació segueix per aquest camí.

La fallada en el tractament etiologia dependents, en retrospectiva, no és sorprenent. Ja que és una patologia típicament d’aparició en adults, més comunament a la 5a dècada de vida. Aquest temps estès d’aparició suggereix una interacció ambient-hoste complexa. Intentar dissecar el procés pot ser molt llarg i complicat.

Aleshores, en comptes de centrar l’anàlisi en els complexos i normalment desconeguts factors que causen la RSC en pacients individuals. És interès ara centrat en la inflamació que es desenvolupa en el teixit sinusal. L’objectiu és la identificació de la ruta molecular o els endotips que s’han activat. Aquest esforç ha aconseguit avenços en l’entesa de la resposta fisiològica immune contra patògens a través de les mucoses. Quan la mucosa és transgredida una resposta immune és generada, caracteritzada per una resposta a nivell cel·lular i de citocines, que tenen com a blanc 3 tipus de patògens: 1) La resposta immune tipus 1 té com a blanc virus; 2) tipus 2 respon a paràsits; 3) tipus 3 respon a bacteris extracel·lulars i fongs. Tot això genera una eliminació dels patògens i la restauració de la integritat de la mucosa.

En casos de RSC, la penetració de la barrera genera una inflació crònica que no s’acaba de resoldre, però tot i així utilitza les rutes tipus 1, 2 o 3, per separat o en combinació. La inflamació tipus 2 es caracteritza per citocines IL-4, IL-5 i IL-13, així com l’activació i el reclutament d’eosinòfils i mastòcits. Investigacions a RSC revelen que els pacients amb endotip tipus 2 (pur o mixt) solen ser molt més resistents a les teràpies actuals. Mostrant més taxa de recurrència en comparació amb endotips tipus 1 o 3.

Més enllà, mentre que la RSC tipus 2 varia entre pacients, és probable que hi hagi subtipus depenent de com s’activa la ruta immune (activació de mastòcits, activació d’eosinòfils i activitat de plasmocits). Més importantment agents biològics estan disponibles per atacar aspectes específics de la inflació tipus 2. En un futur molt proper pot ser possible que es pugui oferir medicina de precisió per a la RSC en pacients en qui el tractament serà basat en biomarcadors moleculars per a l’endotip o sub -endotip específic activat a cada pacient.

La remodelació del teixit nasosinusal a la RSC consisteix prominentment en la formació de pòlips, hiperplàsia de cèl·lules caliciformes i alteracions de la barrera epitelial, que per si sola ja pot provocar la majoria de la simptomatologia. En cas de la remodelació epitelial, el resultat és un augment de la permeabilitat, facilitant la persistència o recurrència de la RSC. Aquests canvis es veuen més freqüentment a la RSC tipus 2, cosa que probablement expliqui el seu alt índex de fallada en el tractament.

Especialment l’ús d’agents biològics que suprimeixen l’endotip tipus 2, també disminueixen la mida dels pòlips. La recuperació de la hiperplàsia de les cèl·lules caliciformes no ha estat documentat. Però estudis in-vitro suggereixen que el remodelament epitelial està intervingut majoritàriament amb citocines tipus 2. Agents biològics que suprimeixen la inflamació tipus 2, podria, en efecte suprimir la inflamació, revertir la remodelació i limitar la recurrència, aconseguint així alterant el curs clínic de els fenotips més severs de la RSC.

Més recerca en la inflamació tipus 2 pot ser una àrea de molt interès per aconseguir comprendre i manejar l’ús d’aquestes drogues poderoses, que tenen el poder de revolucionar el tractament de la RSC.

Proves diagnòstiques complementàries

TC es manté la prova de gold estàndard en l’avaluació estàndard de la rinologia. Cal sol·licitar quan la condició es cronifica o se sospiten complicacions. RX convencional no té cap indicació.

El sistema més utilitzat continua sent el Lund-Mackay score (LMS), que dóna un màxim de 24 punts (12 per costat). Un LMS ≤ 2 té un excel·lent VPN. I un LMS ≥ 5 té un excel·lent VPP.

El TC precoç pot ser més cost-efectiu que múltiples tractaments antibiòtics i sol ser preferit pels pacients.

Endoscòpia nasal té molt alta correlació amb TC per a diagnòstic de RSC.

Una història clínica amb un Prick test o IgE específiques per a antígens ambientals, probablement es mantingui com a gold standard per al diagnòstic d’al·lèrgies de via aèria superior.

Per alteracions a la QoL es recomana utilitzar el qüestionari SNOT-22.

Igual d’important que confirmar el diagnòstic, la histopatologia és cada dia més important per assistir en l’endotipificació de la malaltia inflamatòria i així per dirigir teràpies potencials (Ex. agents biològics). La RSC eosinofílica (RSCe) requereix la quantificació d’eosinòfils de 10 o >/HPF.

La intensitat de la malaltia està relacionada amb el pronòstic i la severitat de la malaltia. Últimament l’opció de tractar amb agents biològics ha posat molt èmfasi en els marcadors de la malaltia tipus 2. Pel que fa a la microbiologia, noves tècniques cultiu-independents com les seqüenciacions poden donar informació d’utilitat. Això pot incloure la seqüenciació d’ADN (metagenomics), ARN transcrit (metatranscriptomics), identificació de proteïnes (metaproteomics) o metabòlits (metabolomics). No només mostrant la diversitat estructural, però també el potencial genètic i l’activitat in situ de la microbiota associada a la mucosa.

Manejament de la RSC

Una diferència important amb la EPOS2012 és que es va decidir canviar la diferenciació entre RSCcPN de RSCsPN per se.

L’enteniment i la importància amb relació al maneig de la malaltia dels endotips, ha fet que el maneig es decideixi en relació amb els endotipificació i fenotipificació.
La classificació està basada en si la malaltia és localitzada (normalment unilateral) o difusa (sempre bilateral). Tots dos grups poden ser dividits en 2 subgrups, malaltia tipus 2 o no-tipus 2. El més important és trobar biomarcadors fiables que puguin predir la reacció a la medicació. Malauradament estudis recents grans amb anticossos monoclonals dirigits a endotips tipus 2 no han trobat marcadors fiables que aconsegueixin predir resposta a tractament.

De moment la combinació de fenotip (ex. RSCcPN, intolerància a AINEs), resposta a tractament amb corticoides sistèmics i possiblement marcadors com els eosinòfils, periostina i IgE tant en plasma com en teixit, són la millor estimació d’endotip i reacció a tractament fins ara. Aquest és un camp evolucionant ràpidament, i es creu que calen actualitzacions freqüents.

Manejament de la RSC: una ruta integrada

Per al maneig de la RSC, es va fer una completa revisió sistemàtica de la literatura. Moltes formes de de RSC localitzada siguin o no tipus 2, no responen a tractament mèdic, i necessiten cirurgia.

Molts estudis no fan diferenciació clara entre RSCcPN i RSCsPN, i molt pocs defineixen la RSC en endotips o fenotips. La investigació en RSC ha demostrat que els pacients amb endotips tipus 2 tendeixen a ser més resistents a les teràpies actuals, mostrant més recurrència que tipus 1 o tipus 3.

Per a malalties difuses bilaterals, la irrigació amb sèrum fisiològic i els corticosteroides tòpics segueixen sent la teràpia convencional. A més, les teràpies integrades recomanen de verificar altres patologies tractables per evitar factors exacerbadors i aconsellen en contra de l’ús d’antibiòtics.

Si el tractament amb corticosteroides nasals i irrigació nasal no són suficients, caldria un diagnòstic més exhaustiu i sol·licitar un TC i endotipificar el pacient. Depenent de l’endotip el tractament pot ser portat cap a un perfil tipus 2 o no tipus 2.

Les guies internacionals difereixen en relació al tema de si s’haurien d’incloure o no a la teràpia mèdica adequada els antibiòtics i corticoides amb pautes de llarg termini (> 4 setmanes), cosa que reflecteix un conflicte d’evidència actual interessant, i presenta una preocupació rellevant en relació amb els efectes secundaris.

Hi ha debat en relació amb el moment adequat per a la cirurgia a la RSC. En un estudi recent per a adults amb RSC no complicada, va ser acordat que la CENS era correctament oferta quan el pacient presentava un LMS ≥1 i hi havia hagut un mínim d’intent de tractament d’almenys 8 setmanes de durada amb corticosteroides tòpics, més un pols de curta durada de corticosteroides sistèmics en pacients amb RSCcPN. O qualsevol de les 2 següents en pacients amb RSCsPN: 1) curs de curta durada d‟un antibiòtic sistèmic d‟ampli espectre o dirigit per cultiu; 2) o lús dun curs de llarga durada dantibiòtic en baixes dosis com antiinflamatori. Posterior a aquest tractament un SNOT-22 ≥20.

Aquests criteris van ser considerats com un llindar mínim per plantejar cirurgia, però la seva aplicació hauria de reduir pràctica de cirurgia innecessària.

És important emfatitzar sempre que la RSC és una malaltia crònica i que la CENS és un pas en el maneig de la malaltia i que l’objectiu principal és crear millors condicions per al tractament local. Posterior a la cirurgia és mandatori el tractament mèdic continuat.

Si la combinació del tractament quirúrgic i mèdic encara falla, teràpia addicional pot ser considerada com ara: 1) Ús d’aspirina com a tractament posteriorment a desensibilització d’aspirina; 2) Ús perllongat de corticosteroides orals; 3) Antibiòtics a llarg termini; 4) Agents biològics.

Noves opcions de tractament amb agents biològics (anticossos monoclonals).

L’acceptació del Dupilumab (anti IL-4Rα) per al tractament de la RSCcPN per la US Food and Drug administration (FDA) i l’European Medicines Agency (EMA) el 2019 ha canviat de manera significativa les opcions de tractament a les RSC tipus 2 i s’espera l’acceptació d’altres anticossos monoclonals (AM) en un futur. Fins al 2019, els AM només podien ser prescrits en pacient amb asma sever concomitant. El grup de treball de la EPOS2020 van fer algunes modificacions als criteris. Van concloure que els AM estan indicats en pacients amb pòlips bilaterals que havien tingut CENS prèvia (o amb contraindicació a cirurgia) i tres de les característiques següents: 1) evidència de malaltia tipus 2 (eosinofília en teixit ≥10/HPF o eosinofília ≥250 o IgE total ≥100); 2) Necessitat d’almenys 2 cursos de corticosteroides orals a l’any o necessitat de corticosteroides orals sistèmics a baixes dosis perllongats (>3 mesos); 3) Qualitat de vida significativament alterada (SNOT-22 ≥40) o anosmia en un test d’olfacte i/o diagnòstic d’asma sever amb la necessitat regular de corticosteroides inhalats.

Com sempre espero que sigui útil.
Salutacions
Dr. Ricardo Bartel
Otorrinolaringòleg

www.linktr.ee/ricardobartel

Cita: Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1‐464. Published 2020 Feb 20. doi:10.4193/Rhin20.600

Full-text: https://www.rhinologyjournal.com/Documents/Supplements/supplement_29 .pdf